美找到激情细胞自噬新陈设,药高校王光辉

必赢手机版登录网址,美国布朗大学研究人员找到一种刺激细胞自噬的新策略——通过抑制一种被称为XPO1的蛋白表达来刺激细胞自噬。他们在《细胞报告》杂志上发表研究论文称,这一策略未来可用于治疗阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和其他与年龄相关的神经退行性疾病。

美找到刺激细胞自噬新策略 有望用于治疗神经退行性疾病

必赢手机登录网站,1月18日,国际知名杂志The EMBO Journal发表了我校医学部药学院王光辉、应征研究团队关于神经退行性疾病发病机制的最新研究成果“TDP-43 loss of function increases TFEB activity and blocks autophagosome–lysosome fusion”。该研究以封面论文发表,并在同期杂志的“News & Views”专栏作为研究亮点特别评述。必赢手机登录网址 1

自噬是细胞通过回收自己的细胞蛋白质或磨损细胞器来重建自身的过程。在这一过程中,细胞会吞噬这些蛋白质或细胞器,将其包裹到被称为自噬体的囊泡中,该囊泡会与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解其所包裹的内容物,藉此实现细胞代谢和某些细胞器的更新。有研究表明,许多与年龄有关的疾病,包括神经退行性疾病,都与细胞自噬功能障碍有关。

必赢手机登录网址,科技日报华盛顿5月22日电 美国布朗大学研究人员找到一种刺激细胞自噬的新策略——通过抑制一种被称为XPO1的蛋白表达来刺激细胞自噬。他们在《细胞报告》杂志上发表研究论文称,这一策略未来可用于治疗阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和其他与年龄相关的神经退行性疾病。

TDP-43为一种重要的神经退行性疾病相关蛋白,其突变和功能异常可以导致各种神经退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS),额颞叶痴呆(frontotemporal lobar dementia,FTLD),老年痴呆症(Alzheimer’s disease,AD)和帕金森病(Parkinson's disease,PD)等。然而,关于TDP-43如何造成神经元损伤以及引起神经退行性疾病发生的分子机制目前尚不清楚。

此次布朗大学分子生物学助理教授路易斯·拉皮埃尔带领研究小组发现,抑制秀丽隐杆线虫体内XPO1的表达,会增加细胞核内自噬转录因子的水平,导致自噬体、溶酶体和自噬溶酶体增加,刺激细胞自噬,从而显著增加线虫寿命。而一种癌症治疗药——选择性核输出抑制剂,则可作为抑制XPO1,实施刺激细胞自噬策略的药物。果蝇实验表明,SINE可以延长患ALS的果蝇的寿命。人体细胞实验则表明,XPO1抑制剂对人类细胞自噬的影响与线虫相似。经SINE处理的人类海拉细胞中,细胞核内自噬转录因子水平同样会增加,自噬体、溶酶体等自噬活性的标记物也会增加。

自噬是细胞通过回收自己的细胞蛋白质或磨损细胞器来重建自身的过程。在这一过程中,细胞会吞噬这些蛋白质或细胞器,将其包裹到被称为自噬体的囊泡中,该囊泡会与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解其所包裹的内容物,藉此实现细胞代谢和某些细胞器的更新。有研究表明,许多与年龄有关的疾病,包括神经退行性疾病,都与细胞自噬功能障碍有关。

王光辉、应征课题组前期构建出了TDP-43功能缺陷的细胞模型,对该模型的进一步研究发现,TDP-43缺失的细胞中mTORC1的活性明显降低,导致TFEB这一重要的细胞自噬调节因子进入细胞核并促使自噬-溶酶体系统中的基因整体表达水平增加,进而增加了细胞中自噬小体和溶酶体的生物合成。同时,TDP-43缺陷还导致细胞中自噬体与溶酶体的融合受到阻滞,这样导致大量未能成功融合的自噬小体和溶酶体堆积在细胞质中造成细胞的压力。在敲除TDP-43缺陷果蝇模型中,抑制mTORC1活性的药物雷帕霉素可以加剧TDP-43缺陷造成的神经损伤,而激活mTORC1活性的药物PA可以一定程度缓解神经毒性作用。以上结果表明,在自噬-溶酶体整体功能受阻的情况下,促进自噬小体和溶酶体的生成反而造成自噬囊泡过度堆积,导致神经细胞的应激性损伤。而减缓自噬体和溶酶体的生成反而会给神经元“减压”。

研究人员表示,XPO1抑制剂可以刺激人类细胞自噬,但目前研究只能证明这一策略可以作为增加细胞自噬和治疗与年龄相关疾病的潜在手段,未来他们将通过更多神经退行性疾病模型测试此类药物。

此次布朗大学分子生物学助理教授路易斯:拉皮埃尔带领研究小组发现,抑制秀丽隐杆线虫体内XPO1的表达,会增加细胞核内自噬转录因子的水平,导致自噬体、溶酶体和自噬溶酶体增加,刺激细胞自噬,从而显著增加线虫寿命。而一种癌症治疗药——选择性核输出抑制剂,则可作为抑制XPO1,实施刺激细胞自噬策略的药物。果蝇实验表明,SINE可以延长患ALS的果蝇的寿命。人体细胞实验则表明,XPO1抑制剂对人类细胞自噬的影响与线虫相似。经SINE处理的人类海拉细胞中,细胞核内自噬转录因子水平同样会增加,自噬体、溶酶体等自噬活性的标记物也会增加。

该项研究以得到了国家自然科学基金委、科技部“973计划”、江苏省重大神经精神疾病诊疗技术研究重点实验室等经费支持。王光辉教授和应征副教授为共同通讯作者,共同指导论文第一作者夏琴完成了该项研究,东南大学韩俊海课题组为本项研究提供了果蝇实验方面的支持。

研究人员表示,XPO1抑制剂可以刺激人类细胞自噬,但目前研究只能证明这一策略可以作为增加细胞自噬和治疗与年龄相关疾病的潜在手段,未来他们将通过更多神经退行性疾病模型测试此类药物。

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